Neuropatía periférica diabética dolorosa

Se realiza una revisión de los conceptos actuales sobre dolor neuropático (DN) y los métodos diagnósticos y de tratamiento de la neuropatía periférica diabética dolorosa (NPDD). Para esto se efectuó una búsqueda en la base de datos Medline en marzo de 2011, con los siguientes términos de búsqueda: “neuropatía diabética dolorosa” o “polineuropatía diabética dolorosa” o “neuropatía periférica diabética dolorosa”. DN La definición actual de DN es “el dolor iniciado como consecuencia directa de una lesión o enfermedad que afecta el sistema somatosensorial”, sobre la base de que este dolor es producto de un procesamiento somatosensorial alterado dentro del sistema nociceptivo y sus vías descendentes y ascendentes. En estos fenómenos participarían también las células gliales e inmunológicas. Los criterios diagnósticos comprenden una distribución neuroanatómica distintiva del dolor, antecedentes que sugieran enfermedad o lesión del sistema somatosensorial central, además de saber si cualquiera de esos hallazgos está respaldado por al menos una prueba confirmatoria. Si bien no se incluyen signos y síntomas, se reconoce que el DN es una combinación de dolor y otros síntomas sensitivos asociados con lesiones nerviosas.

Para valorar el DN, un fenómeno subjetivo, se elaboraron diversos cuestionarios autorreferenciales, como el Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs Pain Scale, Douleur Neuropathique en 4 preguntas (DN4), Neuropathic Pain Questionnaire, pain DETECT, ID-pain, Short-Form McGill Pain Questionnaire, Brief Pain Inventory (BPI) y el Neuropathic Pain Symptom Inventory. Según el Initiative on Methods, Measurement and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT), deben evaluarse las características del dolor, como la intensidad, la medida en una escala de 0 a 10; la funcionalidad física, evaluada mediante el Multidimensional Pain Inventory y la escala de interferencia del BPI; la funcionalidad emocional, definida por el Beck Depression Inventory and Profile of Mood, y el puntaje del paciente sobre la mejora global mediante el Patient Global Impression of Change. Los resultados de las pruebas de laboratorio tienen valor sólo en el contexto de un examen clínico exhaustivo. La prueba más sencilla y confiable para evaluar las fibras nociceptivas A-delta es la determinación de los potenciales evocados tardíos por láser, útil tanto en el DN central como periférico. Otra prueba es la biopsia de piel con cuantificación de la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas, ambas poco accesibles. Las neuroimágenes (tomografía por emisión de positrones para el sistema nervioso central y resonancia magnética nuclear funcional para el sistema nervioso central y periférico) se han usado mucho en el ámbito de la investigación de los mecanismos centrales del dolor crónico o para visualizar lesiones intraneurales y extraneurales en los nervios periféricos. El Quantitative Sensory Testing es útil para evaluar la función de las pequeñas fibras (sensación de temperatura); aunque su papel en el estudio del DN no está establecido, ayudaría a cuantificar los efectos del tratamiento sobre la alodinia y la hiperalgesia. Sin embargo, hay métodos más simples como el estímulo por cepillado y los filamentos de von Frey. Recientemente, se elaboró la Standardized Evaluation of Pain, para analizar los signos y los síntomas relacionados con el dolor, y que está validada para distinguir entre dolor radicular y central. Aspectos clínicos y epidemiología La neuropatía periférica es una complicación frecuente de la diabetes (DBT). Comprende diversos síndromes que incluyen la amiotrofia diabética y las polineuropatías simétricas, entre ellas, la polineuropatía sensitivomotora distal (PNSD). Esta última es la más habitual y afecta al 30% de los pacientes internados con DBT y al 25% de los pacientes ambulatorios; se atribuye a alteraciones metabólicas y microvasculares como resultado de hiperglucemias crónicas y a variables cardiovasculares (CV). Su inicio suele ser insidioso y su curso, crónico y progresivo. La pérdida de la sensación mediada por las fibras pequeñas determina la pérdida de la percepción termoalgésica, mientras que la de las fibras largas, la pérdida de la sensación vibratoria. Hasta el 50% de los casos son asintomáticos. La PNSD puede comprometer el sistema autonómico y, en caso de involucrar el sistema CV, la mortalidad puede triplicarse. La NPDD es una variante de la PNSD asociada con DN secundario a las alteraciones del sistema somatosensorial presentes en la DBT. El dolor es crónico y por su intensidad compromete la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). Su prevalencia varía entre 3.3% y 26%. Los factores de riesgo de la NPDD incluyen la duración de la DBT, el control glucémico, la presencia de otras complicaciones microvasculares, la hipertensión y el tabaquismo. También influyen la obesidad, el índice de masa corporal (IMC), la circunferencia de la cintura, la hipoinsulinemia en la DBT tipo 2, los niveles bajos de péptido C en la DBT tipo 1, la dislipidemia y la arteriopatía periférica. Los correlatos clínicos de la NPDD son la edad, el IMC, la circunferencia de la cintura, la actividad física, la duración de la DBT, la nefropatía diabética, la dislipidemia, la arteriopatía periférica y la gravedad de los déficits sensoriomotrices. En la DBT, el compromiso del sistema nervioso periférico puede manifestarse por síndromes menos frecuentes, como caquexia neuropática diabética, neuropatías focales y multifocales, neuropatía aguda desencadenada por control glucémico estricto y neuropatía diabética del plexo lumbosacro (amiotrofia diabética). Patogénesis El origen del DN se ubicaría en el nivel de las terminales de los nociceptores. El daño neurológico puede provocar una sensibilización periférica relacionada con la liberación de mediadores inflamatorios que activan la señalización intracelular en la terminal del nociceptor, aumentando la producción, el transporte y la inserción de canales de transducción y canales iónicos dependientes del voltaje en las membranas. Luego de la lesión, distintos tipos de canales de sodio dependientes del voltaje aumentan su concentración en los ganglios de la raíz dorsal, lo que genera actividad ectópica espontánea a lo largo de la neurona aferente primaria y determina la hiperexcitabilidad asociada con un umbral de activación más bajo, hiperreactividad al estímulo y liberación alterada de neurotransmisores, como sustancia P y glutamato. Estos fenómenos inducen cambios en el asta dorsal de la médula espinal y, por encima, en el sistema nervioso central, que derivan en la hiperexcitabilidad neuronal. Esto se denomina “sensibilización central”, una forma de plasticidad sináptica dependiente del uso que se considera el principal mecanismo fisiopatológico del DN. Otros mecanismos que pueden contribuir en el caso del dolor relacionado con la DBT incluyen la desinhibición espinal por falta de glicina, disfunción talámica y desinhibición cortical. La lesión nerviosa interrumpiría la modulación inhibitoria de las vías descendentes adrenérgicas, con un predominio de las serotoninérgicas; se perdería la inhibición mediada por los receptores del ácido gama-aminobutírico (GABA), contribuyendo así a la hiperexcitabilidad e, incluso, a la actividad neuronal espontánea. También, participarían en la aparición de la PNSD, la sobreactivación de la vía de los polioles, la isquemia/hipoxia, el aumento del estrés nitrooxidativo, la mayor producción de productos finales de glucosilación avanzada, el déficit de ácido gamma-linoleico, el aumento de la proteinquinasa C, la disfunción endotelial, el déficit de factores neurotróficos (por ejemplo, péptido C e insulina). Los mecanismos reconocidos más recientemente comprenden la activación de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) y las quinasas activadoras por mitógenos, el aumento del intercambiador de Na+/H+-1, la activación de procesos autoinmunes e inflamatorios y los trastornos lipídicos. No hay diferencias morfológicas o funcionales claras entre el compromiso periférico en pacientes con PNSD dolorosa y no dolorosa. CVRS Diversos estudios han demostrado que el DN afecta negativamente la CVRS en distintos aspectos, como el físico, el emocional y el social, y puede provocar trastornos del sueño. También se sugiere una asociación con la depresión. Diagnóstico Una vez establecido el diagnóstico de DBT, debe confirmarse el de PNSD mediante exámenes clínicos y neurológicos, para investigar la presencia de síntomas y signos neuropáticos. Existen diversas herramientas para este fin, como el Neuropathy Symptom Score, el Michigan Neuropathy Screening Instrument Questionnaire y el Neuropathy Disability Score. El Diabetic Neuropathy Index, versión italiana del segundo, incluye la evaluación del pie en busca de deformidades, sequedad de piel y callosidades, infecciones y úlceras. También, deben investigarse la termoalgesia y los reflejos aquilianos. Los estudios de conducción nerviosa son los más específicos y precisos; en la práctica diaria, en presencia de signos y síntomas compatibles con una probable PNSD, el estudio de conducción nerviosa confirma el diagnóstico. Además, debe confirmarse el diagnóstico de DN. Para ello, es necesario realizar una anamnesis adecuada, exámenes somatosensoriales, motores y autonómicos y un cuestionario (DN4, pain DETECT). Deben registrarse las características del dolor (distribución, calidad, intensidad, patrón temporal, síntomas asociados, factores de exacerbación y de alivio). Asimismo, se valorará el impacto del dolor sobre la CVRS (BPI de interferencia) y la respuesta a los tratamientos. Finalmente, deben considerarse los diagnósticos diferenciales (canal estrecho o polineuropatía crónica desmielinizante inflamatoria, neuropatía por hiperglucemia, caquexia neuropática diabética dolorosa, neuritis por insulina, neuropatía diabética del plexo lumbosacro y neuropatía diabética multifocal), recabar antecedentes de traumas, cáncer, pérdida de peso sin explicación, fiebre, VIH, abuso de sustancias, para descartar otras causas de neuropatía; efectuar determinaciones de vitamina B12 en suero y sus metabolitos y un proteinograma electroforético. Otras causas frecuentes de dolor para considerar incluyen la claudicación intermitente, la artrosis, el neurinoma de Morton, el síndrome de túnel carpiano y la fascitis plantar. Opciones terapéuticas Control glucémico y modificaciones en el estilo de vida Según ciertos estudios, un mejor control glucémico alivia los síntomas neuropáticos, entre ellos, el dolor. Acido alfa-lipoico Aunque el estrés oxidativo es uno de los factores que predisponen a la neuropatía diabética, el único antioxidante que demostró eficacia sintomática es el ácido alfa-lipoico. Los datos provenientes de los estudios disponibles respaldan su uso por vía intravenosa, pero no por vía oral. Tratamiento sintomático El objetivo principal del tratamiento sintomático de la NPDD es el control del DN y la mejora de la CVRS y la funcionalidad física, y deben considerarse las características individuales al momento de elegir un tratamiento farmacológico. Antidepresivos tricíclicos Estos fármacos modulan las vías descendentes inhibitorias del dolor del tronco cerebral y la médula espinal mediante la inhibición de la recaptación de noradrenalina y serotonina y el bloqueo de los receptores de NMDA, adrenérgicos y muscarínicos, de los canales de sodio y de calcio; además, ejercerían una estimulación débil de los receptores de opioides. La tasa de respuesta (definida como una reducción > 50% en la intensidad del dolor), según una revisión sistemática, fue del 52% a 95% frente al 0% a 78% de los controles; su costo es bajo, pero la tasa de abandono es alta por sus efectos adversos (EA). Sus contraindicaciones incluyen hipertrofia prostática benigna, glaucoma de ángulo cerrado, cardiopatías, como infarto de miocardio, o arritmias, que requieran tratamiento con antiarrítmicos de clase I, y defectos de conducción. Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina Estos agentes (IRSN) también modulan las vías descendentes inhibitorias del dolor. Se han evaluado dos de ellos en la NPDD: venlafaxina y duloxetina. La primera (en dosis > 150 mg/día, con la que se logra la inhibición de la recaptación de ambos neurotransmisores) logró una disminución del dolor de > 23%. La duloxetina resultó significativamente superior al placebo en 3 estudios aleatorizados y controlados, en dosis de 60 y 120 mg/día. Los EA presentes en > 1% de los pacientes fueron náuseas y somnolencia; los EA relacionados con el tratamiento informados por > 5% de los sujetos tratados fueron náuseas, somnolencia, constipación, hiperhidrosis, sequedad de boca y disminución del apetito. Se observó escaso descenso de peso, pero significativo, y aumentos leves de la glucemia en ayunas y la hemoglobina glucosilada (HbA1c), pero sin progresión de la neuropatía, la nefropatía o la retinopatía. Se informaron algunos casos de aumento de la presión arterial. Las interacciones farmacológicas son posibles en virtud de su metabolismo por las isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450, CYP2D6 y CYP1A2. La edad no influye en la respuesta obtenida, aunque los pacientes ancianos pueden mostrar menor tolerabilidad. Anticonvulsivos Los únicos anticonvulsivos que demostraron eficacia en el tratamiento del DN son el gabapentín y la pregabalina. Son ligandos de la subunidad alfa2delta de los canales de calcio dependientes del voltaje y provocan la liberación de neurotransmisores como glutamato, noradrenalina, GABA y sustancia P, especialmente en las neuronas sobreestimuladas. El efecto del gabapentín es similar al de la amitriptilina. Sus EA incluyen mareos, somnolencia, ataxia, astenia y edemas periféricos; debe usarse con cuidado en pacientes ancianos. Sus desventajas incluyen la necesidad de tres dosis diarias y un período de titulación prolongado (cada 5 a 10 semanas). No presenta interacciones farmacológicas y aliviaría el dolor de la NPDD en alrededor de un tercio de los sujetos tratados. En cuanto a la pregabalina, parece ser eficaz en dosis de 300 a 600 mg/día, con una tasa de respuesta del 39% al 52%. La dosis de 300 mg/día se administra en tres veces diarias, pero la de 600 mg/día puede ser en dos. La eficacia de la pregabalina depende de la dosis, igual que la frecuencia de sus EA (9.8% con 300 mg/día y 14.6% con 600 mg/día). Los EA más comunes son mareos, edemas periféricos, somnolencia y aumento de peso. El aumento de peso y los edemas no tuvieron repercusiones cardiovasculares ni sobre la HbA1c. Luego de su comercialización se observaron algunos casos de descompensación de insuficiencia cardíaca crónica, por lo que se desaconseja su uso en pacientes con esta enfermedad o en asociación con tiazolidindionas. Como ventajas, tiene respuesta predecible, un período corto (cada 7 días) de titulación, ausencia de interacciones farmacológicas, puede usarse en presencia de insuficiencia renal y tiene, además, efecto ansiolítico. Su efecto es similar al de la amitriptilina, pero sus EA son significativamente menos frecuentes. Analgésicos opiáceos Los opiáceos suelen usarse como medicación de rescate durante la titulación de otros medicamentos en el tratamiento del DN o para exacerbaciones. El riesgo de adicción puede minimizarse mediante una evaluación adecuada de los antecedentes personales y familiares del paciente, la selección del agente más apropiado y el control periódico. El tramadol tiene baja afinidad por los receptores µ e inhibe débilmente la recaptación de serotonina y noradrenalina. Sus EA incluyen náuseas, constipación, cefaleas y somnolencia. Los pacientes ancianos son especialmente sensibles a los trastornos cognitivos y de la marcha, y en los pacientes epilépticos puede aumentar el riesgo de convulsiones. Su riesgo de adicción es bajo. No debe usarse con fármacos de acción serotoninérgica. La oxicodona es un agonista µ puro que demostró su eficacia como preparado de liberación prolongada en dosis de 40 mg/día. Los EA más frecuentes son sedación, náuseas y constipación; este último es persistente y puede provocar el abandono del tratamiento, especialmente en los pacientes ancianos, en quienes también puede exacerbar trastornos cognitivos y de la marcha. No debe indicarse en casos de riesgo de adicción, suicidio o trastornos psiquiátricos. La interrupción del tratamiento debe ser progresiva. Otros tratamientos Tratamientos tópicos Estos comprenden los parches de lidocaína al 5%, capsaicina en crema, nitroglicerina en aerosol y toxina botulínica intradérmica. Terapias físicas La mayoría de las terapias físicas usadas en la NPDD no tiene respaldo clínico sólido. De las electroterapias, la estimulación nerviosa transcutánea puede considerarse en la NPDD en pacientes con cierto grado de conservación de la función del nervio. Conclusión La elección del tratamiento debe contemplar las comorbilidades, los costos, el riesgo de EA y la CVRS. También incluir las modificaciones en el estilo de vida y la optimización del control glucémico. Los agentes farmacológicos de primera elección comprenden los antidepresivos (tricíclicos e IRSN) y los anticonvulsivos.