Anemia por deficiencia de hierro (ferropénica)

Esta revisión reconsidera la carencia y hierro y su anemia a la luz de los adelantos en el conocimiento de la homeostasis del hierro y examina las causas, la fisiopatología y las opciones terapéuticas en adultos.

Introducción

Aunque la prevalencia de anemia ferropénica ha disminuido recientemente, la carencia de hierro aún es la principal causa de anemia en todo el mundo. La anemia ferropénica afecta considerablemente las vidas de los niños pequeños y las mujeres premenopáusicas, tanto en los países de escasos recursos como en los países desarrollados.

El hierro es esencial para las funciones biológicas, entre ellas la respiración, la producción de energía, la síntesis de ADN y la proliferación celular. El cuerpo conserva el hierro de varias maneras, como su reciclaje tras la degradación de los eritrocitos y la retención de hierro en ausencia de un mecanismo de excreción. No obstante, como las concentraciones excesivas de hierro pueden ser tóxicas, su absorción se limita a 1 - 2 mg diarios y la mayoría del hierro necesario (alrededor de 25 mg por día) lo proporciona el reciclaje por los macrófagos que fagocitan los eritrocitos senescentes. La hormona hepcidina controla estos dos últimos mecanismos; mantiene el hierro total dentro de los límites normales, evitando tanto la carencia como el exceso de hierro.

La ferropenia es la disminución los depósitos de hierro que precede a la anemia ferropénica manifiesta o persiste como tal sin progresar.

La anemia ferropénica es un trastorno más grave en el que los bajos niveles de hierro se asocian con anemia y con glóbulos rojos microcíticos hipocrómicos.

La eritropoyesis restringida en hierro indica que la llegada de hierro a los precursores eritroides está disminuida, a pesar de que los depósitos puedan estar llenos. Los depósitos pueden ser normales o incluso estar aumentados debido al secuestro de hierro en casos de anemia por inflamación crónica, que se observa en pacientes con trastornos autoinmunes, cáncer, infecciones y nefropatías crónicas. La presencia simultánea de carencia de hierro y anemia por enfermedad crónica es frecuente y se puede observar en pacientes ancianos con nefropatía crónica.

La carencia de hierro funcional es un estado de eritropoyesis restringida en hierro en la que hay insuficiente movilización de hierro de los depósitos en presencia de aumento de las demandas, como se observa tras el tratamiento con estimulantes de la eritropoyesis.

Un problema sanitario global

La carencia de hierro afecta a más de 2000 millones de personas en todo el mundo y la anemia ferropénica sigue siendo la principal causa de anemia, según se confirmó en un numerosos informes de 187 países entre 1990 y 2010 y en un relevamiento sobre la carga de anemia en personas en riesgo, como los niños en edad prescolar y las mujeres jóvenes. Los programas preventivos disminuyeron las tasas de anemia ferropénica; la prevalencia actualmente es mayor en África Central y Occidental y el sur de Asia. La prevalencia estimada de carencia de hierro en todo el mundo es el doble que la de anemia ferropénica.

La prevalencia de carencia de hierro cuando la alimentación no está fortificada con hierro es de aproximadamente el 40% en preescolares, el 30% en niñas y mujeres que menstrúan y el 38% en mujeres embarazadas. Estas tasas reflejan el aumento de la necesidad fisiológica de hierro en la alimentación durante etapas específicas de la vida y según el sexo. El período de crecimiento rápido de la adolescencia es otro momento crítico. En todas estas clases de pacientes, a menudo no hay causas patológicas de anemia ferropénica y no se justifican estudios diagnósticos extensos. Sin embargo, cuando la respuesta al tratamiento es insatisfactoria, se deben considerar múltiples causas, incluso en pacientes de estos grupos de alto riesgo.

En los países en desarrollo, la carencia de hierro y la anemia ferropénica se producen por alimentación insuficiente, pérdida de sangre debida a colonización por parásitos intestinales o ambas. En países de ingresos altos, ciertos hábitos alimentarios (e.g., dieta vegetariana o alimentación sin carnes rojas) o ciertos trastornos (e.g., hemorragia crónica o malabsorción) son las causas más comunes.

Paradójicamente, pareciera más difícil disminuir la prevalencia de la anemia ferropénica en los países de mayores recursos que en los más pobres. Un motivo de esta aparente paradoja es la gran frecuencia de carencia de hierro en las poblaciones que envejecen.

Modificaciones de la homeostasis del hierro en la deficiencia de hierro

Los mecanismos de la adquisición del hierro está regulados por los controles homeostáticos basados sobre la hepcidina. La hepcidina es una hormona peptídica sintetizada principalmente en el hígado. Funciona como un reactante de fase aguda que ajusta las fluctuaciones en la concentración plasmática de hierro causadas por los enterocitos absortivos y los macrófagos en el bazo al ligarse a la ferroportina, que exporta hierro de las células, e inducir su degradación.

La expresión de la hepcidina aumenta en respuesta a altas concentraciones de hierro circulante y tisular y en personas con inflamación o infección sistémica. Su producción es inhibida por la expansión de la eritropoyesis, la carencia de hierro y la hipoxia tisular en respuesta a señales originadas en la médula ósea, el hígado y probablemente el tejido muscular y los adipocitos. Los aumentos de la hepcidina inducidos por las citocinas inflamatorias, especialmente la interelucina-6, explican el secuestro de hierro y la reducción del suministro del hierro eritropoyético que se produce en la anemia de la infección crónica.

En la población general, la concentración de hepcidina es baja en niñas y mujeres jóvenes y mayor en mujeres posmenopáusicas. En la carencia de hierro, la transcripción de la hepcidina se suprime. Este mecanismo adaptativo facilita la absorción del hierro y la liberación del hierro de los depósitos. La captación intestinal de hierro de la luz intestinal a través del transportador 1 de metales divalentes aumenta por la activación del factor 2α inducible por hipoxia. El grado de llenado de los depósitos determina la rapidez con la que se desarrolla la carencia de hierro en casos de hemorragia o de reducción drástica de la absorción de hierro. Los hepatocitos parecen ser un reservorio a largo plazo de hierro y lo liberan más lentamente que los macrófagos.

Causas de anemia ferropénica

La pobreza y la desnutrición son causas de anemia en los países en desarrollo, especialmente niños y mujeres embarazadas. Además, la alimentación a base de cereales disminuye la biodisponibilidad del hierro porque los fitatos de los granos forman con el hierro un complejo poco absorbible. Otras causas comunes en los países en desarrollo son la anquilostomiasis y la esquistosomiasis, que causan pérdida de sangre crónica. Las dietas veganas y vegetarianas estrictas, la malabsorción y las menstruaciones abundantes son causas de anemia ferropénica en países desarrollados.

La hemorragia gastrointestinal crónica, incluida la sangre oculta, especialmente en pacientes varones y en ancianos, puede revelar la presencia de lesiones benignas, angiodisplasia o cáncer. Cuando los estudios habituales son negativos, se emplea la videocápsula endoscópica para hallar el origen de la hemorragia gastrointestinal. Aquéllos que donan sangre con frecuencia también tienen riesgo de carencia de hierro.

La anemia en deportistas de resistencia se puede deber a hemólisis, hemorragia y a menudo inflamación leve.
Los antinflamatorios no esteroides y los anticoagulantes pueden contribuir a la pérdida de sangre y los inhibidores de la bomba de protones son una causa de alteración de la absorción de hierro que se pasa por alto con frecuencia.

La existencia simultánea de múltiples causas de carencia de hierro es común. En países en desarrollo, el bajo aporte de hierro junto con infecciones intestinales por nematodos puede producir anemia intensa, especialmente en niños pequeños.

En la esquistosomiasis crónica, las pérdidas de sangre se asocian con anemia por inflamación. Las pacientes con hipermenorrea también pueden tener malabsorción simultánea de hierro.

En la nefropatía terminal la anemia ferropénica se produce por pérdida de sangre durante la diálisis, disminución de la depuración de hepcidina, inflamación y por ciertos fármacos, como los inhibidores de la bomba de protones y los anticoagulantes.

La obesidad se puede asociar con carencia de hierro leve debido a inflamación subclínica, aumento de los valores de hepcidina y disminución de la absorción de hierro.

Anemia ferropénica resistente al hierro

Si bien la anemia ferropénica habitualmente es adquirida, el conocimiento de la homeostasis del hierro llevó a reconocer un raro trastorno autosómico recesivo, la anemia ferropénica resistente al hierro (AFRH). La anemia ferropénica se define como resistente cuando no hay respuesta hematológica (aumento <1 g de hemoglobina) tras 4 - 6 semanas de tratamiento con hierro oral.

La AFRH está causada por una mutación de TMPRSS6, el gen que codifica la proteasa transmembrana, serina 6, también llamada matriptasa-2, que inhibe la vía de señales que activa la hepcidina. Informada en más de 50 familias, la alta producción de hepcidina bloquea la absorción intestinal de hierro. Este tipo de anemia es más grave en niños y no responde al tratamiento con hierro oral. Los datos típicos son gran microcitosis y saturación de transferrina extremadamente baja con niveles de ferritina normales o en el límite inferior de lo normal y valores altos de hepcidina. La AFRH representa menos del 1% de los casos de anemia ferropénica. Sin embargo, es importante conocerla porque informa sobre la importancia de la supresión de hepcidina para la respuesta al hierro farmacológico.

En la mayoría de los casos, la resistencia al hierro se debe a trastornos gastrointestinales. Son ejemplos la gastrectomía parcial o total, la cirugía bariátrica, como la derivación gástrica Roux-en-Y laparoscópica que se efectúa en determinados pacientes obesos para reducir el consumo calórico y para corregir la diabetes. Esta cirugía causa carencia de hierro y anemia porque elimina del proceso digestivo un lugar de absorción activa de hierro y aumenta el pH gástrico.

Según los limitados datos de seguimiento en pacientes sometidos al procedimiento la carencia de hierro aparece en hasta el 45% de los pacientes, especialmente en mujeres y se aconseja el control nutricional y la administración de hierro de por vida. La infección por Helicobacter pylori disminuye la absorción de hierro porque el microrganismo compite con su huésped humano por el hierro, reduce la biodisponibilidad de la vitamina C y puede causar microerosiones que originan sangrado.

Puesto que se estima que la mitad de la población mundial está infectada con H. pylori, los médicos deben pensar en la posibilidad de infección y tratarla para erradicar esta fuente de anemia ferropénica. La enfermedad celíaca y sus manifestaciones atípicas, entre ellas la anemia ferropénica, se reconocen cada vez más en todo el mundo.

En un estudio, la pesquisa de sensibilidad al gluten mediante los anticuerpos antitransglutaminasa mostró una incidencia mínima entre los participantes con depósitos de hierro normales, mientras que el 2,5% de los que tenían carencia de hierro tenían sensibilidad al gluten.

En otro estudio de pacientes con anemia ferropénica resistente al hierro, el 5% de los participantes tenía sensibilidad al gluten. La gastritis atrófica autoinmune es otra causa rara de anemia ferropénica resistente al hierro. En pacientes con enteropatía inflamatoria, la anemia puede ser resistente al hierro, pero es multifactorial, generada por la combinación de deficiencias de hierro, folatos y vitamina B12, inflamación y efectos colaterales del tratamiento farmacológico.

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Cuadro clínico

La anemia ferropénica es crónica, con frecuencia asintomática y a menudo pasa desapercibida. Debilidad, cansancio, dificultad para la concentración y poca productividad laboral son síntomas inespecíficos atribuidos a la menor llegada de oxígeno a los tejidos y a la menor actividad de las enzimas que contienen hierro.

La carencia de hierro en los niños disminuye el funcionamiento cognitivo y retrasa el desarrollo mental y motor.
La anemia ferropénica intensa en el embarazo se asocia con mayor riesgo de parto prematuro, bajo peso al nacer y aumento de la mortalidad neonatal y materna. La carencia de hierro puede predisponer a las infecciones, precipitar la insuficiencia cardíaca y causar el síndrome de las piernas inquietas.

Determinación del estado del hierro

La ferritina es la prueba más sensible y específica para identificar la carencia de hierro (indicada por valores <30 μg por litro). La cifras son menores en pacientes con anemia ferropénica; la saturación de transferrina inferior al 16% indica que la cantidad de hierro es insuficiente para la eritropoyesis normal. No obstante, para determinar el estado del hierro es importante considerar todo el cuadro en lugar de confiar en los resultados de un solo examen complementario.

El diagnóstico de anemia ferropénica cuando hay inflamación no se puede determinar con una sola prueba. Para diagnosticar anemia ferropénica en este caso se emplean niveles de corte significativamente mayores para la ferritina, siendo el mejor factor pronóstico una ferritina <100 μg por litro. Niveles de corte más altos para la ferritina se emplean para diagnosticar la carencia de hierro en otras enfermedades (e.g., < 300 μg por litro para la insuficiencia cardíaca y para la nefropatía crónica en presencia de un nivel de saturación de la transferrina < 30%).

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Tratamiento

Los pacientes con anemia ferropénica deben recibir hierro. Es necesario rener cuidado en zonas donde el paludismo es endémico, porque administrar hierro puede anular los efectos protectores de la carencia de hierro o aumentar la susceptibilidad a las infecciones.

No se sabe a ciencia cierta si tratar la carencia de hierro antes de la aparición de anemia es beneficioso. Algunos estudios pequeños sugieren que la administración de hierro intravenoso mejora el cansancio en mujeres sin anemia, pero con valores de ferritina que indican carencia de hierro.

Los pacientes con carencia de hierro intensa que causa síntomas cardiovasculares, deben recibir transfusiones de eritrocitos. De esta manera se corrige no solo la hipoxia, sino también la carencia de hierro, ya que una unidad de concentrado de eritrocitos proporciona aproximadamente 200 mg de hierro.

Tratamiento con hierro por vía oral

La administración de hierro por vía oral es una manera conveniente, barata y eficaz de tratar a los pacientes estables. El sulfato de hierro es el preparado más empleado; el gluconato y el fumarato de hierro también son eficaces. La dosis diaria recomendada para adultos es de 100 - 200 mg de hierro elemental y para niños 3 – 6 mg per kilo de peso de un preparado líquido; para ambos grupos se debe administrar en dosis divididas lejos de las comidas.

El agregado de vitamina C puede mejorar la absorción. Los valores de hemoglobina se recuperan rápidamente, pero se necesitan 3 - 6 meses de tratamiento para reponer los depósitos de hierro y normalizar la concentración plasmática de ferritina.

El empleo prolongado de hierro está limitado por sus efectos secundarios, entre ellos náuseas, vómitos, constipación y gusto metálico; estos efectos son frecuentes y molestos para los pacientes. Aunque el hierro oral puede causar deposiciones oscuras, no produceresultados falso positivos en las pruebas para sangre oculta.

Si el tratamiento con hierro oral fracasa, la causa puede ser la terminación prematura del tratamiento, la falta de cumplimiento terapéutico, la suspensión del tratamiento por el paciente o una verdadera resistencia al tratamiento. En este último caso, otros tratamientos específicos, como la erradicación de la infección por H. pylori o la introducción o de una dieta sin gluten en pacientes con enfermedad celíaca, puede restablecer la capacidad de absorber el hierro y eliminar la necesidad de tratamiento en algunos pacientes. No existen marcadores que puedan pronosticar la respuesta de cada paciente al tratamiento con hierro oral.

La evaluación de la respuesta temprana al hierro oral podría ser útil en el tratamiento de la anemia ferropénica en pacientes con anemia por enfermedad crónica. Un estudio en pacientes con enfermedad reumatológica y anemia ferropénica mostró que el cambio en el contenido de hemoglobina de los reticulocitos (y en los valores plasmáticos de hierro y la saturación de transferrina) puede pronosticar la respuesta a la administración de hierro oral tras una semana de tratamiento.

Tratamiento con hierro parenteral

La posibilidad de reacciones de hipersensibilidad (incluida la anafilaxia) al hierro dextrano de alto peso molecular tradicionalmente limitó las indicaciones para la administración intravenosa de hierro. Nuevos preparados de hierro más seguros están modificando esto. Debido a que el empleo de hierro intravenoso evita el problema de la absorción del hierro, resulta más eficaz y aumenta los valores de hemoglobina más rápidamente que el hierro oral.

Otra ventaja es que en algunos pacientes la dosis total necesaria (hasta 1000 mg) se puede proporcionar en una sola infusión. La dosis se calcula con la siguiente fórmula: peso en kilos × 2,3 × carencia de hemoglobina (valor de hemoglobina deseado – valor de hemoglobina del paciente) + 500 a 1000 mg hierro para reponer los depósitos. El tratamiento con hierro parenteral es caro, pero disminuye significativamente el número de consultas médicas.

Los pacientes con malabsorción y AFRH genética pueden necesitar hierro intravenoso. También se prefiere la vía intravenosa cuando es preciso el aumento rápido de la hemoglobina o cuando la anemia ferropénica causada por pérdida de sangre crónica no mejora con el hierro oral, como sucede con los pacientes con telangiectasia hemorrágica hereditaria. La enteropatía inflamatoria activa es una nueva indicación para el empleo de hierro intravenoso; el hierro por vía oral no sólo es ineficaz, sino que puede aumentar la inflamación local.

El hierro intravenoso es esencial para tratar la anemia en pacientes con nefropatía crónica que reciben diálisis y tratamiento con estimulantes de la eritropoyesis. La administración de hierro puede eliminar o retrasar la necesidad de estos fármacos en algunos pacientes con nefropatía crónica que no reciben diálisis.

El hierro intravenoso se debe evitar durante el primer trimestre del embarazo debido a la falta de datos acerca de su seguridad; se puede emplear más tarde en el embarazo.

Estudios sobre el tratamiento con hierro parenteral para otras enfermedades son limitados o bien no controlados. Un estudio europeo de pacientes con carencia de hierro e insuficiencia cardíaca crónica mostró que el empleo de hierro intravenoso produjo mejoras en el rendimiento físico, la clase funcional de la New York Heart Association y la calidad de vida, independientemente de la corrección de la anemia; en otro trabajo más reciente, el tratamiento durante un año se asoció con disminución del riesgo de hospitalización. Sin embargo, como estos resultados se basaron mayormente sobre una evaluación subjetiva, son necesarios estudios más grandes y más prolongados para evaluar el beneficio real de administrar hierro a pacientes con insuficiencia cardíaca.

Los efectos secundarios transitorios de la administración de hierro intravenoso son náuseas, vómitos, prurito, cefalea y rubefacción; mialgia, artralgia y dolor de espalda y de pecho. Se resuelven dentro de las 48 horas. Las reacciones de hipersensibilidad son raras, al igual que las reacciones graves. Predisponen a ellas las infusiones rápidas y los antecedentes de atopía.

Las recomendaciones prácticas para reducir al mínimo el riesgo son la infusión lenta, la observación cuidadosa del paciente y la administración por personal capacitado en un medio con acceso a recursos de reanimación. La dosis de prueba puede proporcionar una falsa seguridad; la premedicación con antihistamínicos ya no se aconseja porque puede causar hipotensión y taquicardia.

Los estudios son tranquilizadores con respecto a la eficacia y los efectos colaterales del hierro intravenoso. Persiste cierta preocupación sobre los efectos biológicos alejados del hierro y sus consecuencias sobre la generación de radicales libres del oxígeno, la susceptibilidad de los pacientes a las infecciones y la posibilidad de que este tratamiento empeore enfermedades como la diabetes tipo 2 y otros trastornos metabólicos crónicos.

Son necesarios estudios aleatorizados, controlados para verificar los efectos alejados de la administración de hierro intravenoso. Mientras tanto, el hierro intravenoso se debe emplear sólo cuando los beneficios sean mayores que los riesgos.